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正文 一个风口的兴衰转瞬：合成生物的万亿征途 已经有先行者成功穿越合成生物学从实验室研发转化到工业量产的“死亡谷”，未来，如何更好的重塑物质世界，将会迎来更频繁的探索和尝试。 过去三年，我们又见证了一个风口的兴衰转瞬。2020年，合成生物学还是默默无闻的“小透明”，到2021年整个行业迅速爆发，初创企业竞相涌现，一级、二级市场躁动不已，站在2023年年尾，行业的投资环境变得更加理性，融资额骤降。被誉为第三次生物技术革命的合成生物学似乎已经迎来了退潮时刻，尤其是海外元老的Amyris的破产倒闭，如今，已经有人开始担心合成生物的风口过去了，未来的发展充满了不确定性。三年前的行业难点，选品、量产，到了今天依然是行业共性问题，合成生物的万亿征途，依旧需要所有入局者一点点去探索。故事仍在继续。接下来，需要参与者拿出实在成绩，夯实资本对合成生物技术的信仰。01万亿想象“合成生物学”一词最早出现在上世纪70年代，直到2000年被斯坦福教授Eric Kool在基因组学和系统生物学基础上，引入工程学概念，重新定义了“合成生物学”，标志着这一学科的出现。简单来讲，合成生物学就是利用细菌等工程化的生物，来生产各类我们想要的东西，从柴油等燃料、塑料、尼龙之类的化工品，到角鲨烯这样的护肤品成分，还有手机的柔性屏材料……其使命是解决人类面临的食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题。作为生物学、生物信息学、计算机科学、化学、材料学等多学科交叉融合的学科，合成生物学更像是一个底层平台，本质上是对消费、医疗、农业、化工等整个生产制造行业进行科技升级�：铣赏蛭�，重塑物质世界这一远大理想，给其带来万亿想象空间。根据CB Insights分析数据显示，2019年全球合成生物学市场规模达53亿美元，预计到 2024年将达到189亿美元。而根据麦肯锡测算预计2030-2040年，合成生物学每年带来的经济影响将达到1.8至3.6万亿美元。然而，从2000年中国合成生物巨头凯赛生物成立，到2006年Amyris的青蒿素大获成功，再到2013年基因编辑技术CRISPR-Cas9的横空问世，直至2021年，先是4月份Zymergen带着十余条研发管线，在大家期待的目光中上市；9月份，合成生物学平台企业Ginkgo Bioworks创下当时史上*SPAC并购交易，以超200亿美金的市值在二级市场亮相。一个个令人振奋的消息，从大洋彼岸迅速传来，经历了20多年跌宕起伏发展的合成生物终于被推到了一个爆发节点。就在一年前，当时的合成生物在投资界几乎还是默默无闻的状态，然而，到了2021年，情况发生了翻天覆地的变化，来自生物医药、大消费等其他领域的投资机构纷纷涌入。根据Synbiobeta数据，2021年全球合成生物学领域融资总额约180亿美元，相当于过去12年的总和。02爆发的逻辑为什么是这个时间节点火起来？一个最为核心的原因是2015-2017年，各种新技术、新工具开始被普及，例如DNA合成、测序、编辑技术和AI工具的开发，这些技术加速了菌株改造科研人员的经验积累和迭代试错的速度和通量。等这些实验室的成果初步实现产业化，大约需要5年的时间。而2021年，这一进程与赛道里几家公司的上市申报叠加，就被资本识别和发掘出来。具体来说，20多年间，合成生物学一直被质疑的问题便是能否真正以生物合成的方式产出可量产、具备成本优势的产品。而过去几年，已经有一批原料产品真正实现了概念验证，包括长链二元酸、丙氨酸、PHA、HMO（母乳低聚糖）、胶原蛋白、一三丙二醇等。以长链二元酸为例，其用途十分广泛，既可以作为单体用于合成高性能聚酰胺，也是麝香香料、油漆、涂料、润滑油、增塑剂、新医药和农药等的重要原材料。其制取方法主要分化学法和生物法。与化学法相比，生物法具有成本低、物质转化效率高、污染排放少、生产条件温和等特点�？锸侨蚴准�、也是目前*一家能利用生物法大规模实施长链二元酸产业化技术的企业，打破了国外技术垄断。目前其长链二元酸产品在国内市占率达95%，在国际市场的占有率也接近80%。当时化学法的报价是每公斤9美元，而凯赛生物的生物法报价则是每公斤5美元。成本优势，加上产能的不断提升，2016年，英威达关闭其在美国的长链二元酸生产线，凯赛生物最终实现了对化学法长链二元酸的完整替代。时间来到2021年，从美股到A股，合成生物几乎经历了一整年的狂欢。老牌合成生物学企业Amyris在2020年底开始股价逐步上扬，到2021年3月份时已经从每股2美元上涨到20美元，市值超70亿美金。国内方面，随着华恒生物登陆A股，两家下游的应用型公司——华恒生物和此前已上市的凯赛生物持续大涨到2021年底。这一年，凯赛生物股价翻了一倍，华恒生物的股价更是达到了上市时的三倍多。这让一级市场的风投机构看到了合成生物学IPO退出的路径和估值倍数增长的希望。底层技术的发展，一些产品真正实现了概念验证、落地，再加上二级市场的造富效应，以及碳中和理念等因素，共同造就了合成生物2021年的爆发。03从实验室走向量产短短两年，合成生物赛道的光景大变，山雨欲来。Ginkgo的市值从200亿美元的高点已经跌落至28亿美元；Zymergen作为曾经的产品型龙头企业，其*商业化产品失败，公司最终以仅3亿美元的价格被收购，要知道其累计融资金额近10亿美元；元老Amyris则在8月份宣告破产。这些变故的发生似乎标志着合成生物学领域的一个转折点，龙头企业的衰落和挫折给整个行业敲响了警钟。国内的热度也开始消退，市场迅速重新审视这一赛道。从2022年下半年至今，风向已经来到了另一个方向：很少考虑尚未实现收入或不具备产业化能力的初创公司。因为合成生物学掀起的是生物制造业革命，一旦涉及制造，正如马斯克说的，实验室生产/原型开发是容易的，规模化生产才是难啃的硬骨头。如今走到产业化阶段的蓝晶微生物，其创始人张浩千在公开采访中曾分享过这样一段经历，“团队当时生产PHA（一种可降解的生物基材料）所用的菌株是嗜盐微生物，这种微生物在高浓度盐水中生长，能够避免杂菌污染。这个思路在实验室中效果很好，但是在实际生产中并不可行，因为它产生的污水是高盐高有机质污水，它的污水处理成本比普通污水高了两个数量级，在实际生产中根本不可行。”这反映出，从实验室中几克东西的合成到千克和吨级的大规模生产，中间有道巨大鸿沟，多个环节都有可能发生偏离。比如，生物反应器的开发。在实验室中，发酵传质速率等条件可控，但反应器放大后，局部的微环境都会发生改变，对工艺和发酵结果影响非常大；再比如，细胞不断分裂，反应器放大后，扩增代数随之增加，可能对菌种遗传稳定性可能扰动；下游分离、提纯，各步骤也有多种技术路线，如果工艺落后或成本高，也会影响产品整体的竞争力。除此之外，原料、培养基的成本和稳定供应，也必须提前考量。特别是对于大宗产品，工厂产能规划到万吨级别时，上游原料价格波动、原料运输成本，乃至消耗的水/电等，都直接影响产品的成本。当然，合成生物数据驱动的逻辑，正推动着传统发酵从粗放的曲线变化，走向更深入的代谢流分析；从经验直觉，走向与自动化设备结合的数据分析。国内外做合成生物起步较早、已进入量产阶段的企业，都建立了自动化的数据采集系统。典型如凯赛生物利用在线传感器技术，采集生物代谢过程中多个参数，进行大数据分析，实施智能化控制过程，将长链二元酸的发酵反应逐步放大，并实现产品成本和质量的稳定。整体来说，从实验室到工厂，必须综合考虑技术成本和实际生产问题。04选品的逻辑回想起2021年行业滚烫的融资热度，到如今Amyris破产，不得不感叹，周期的力量：美联储收紧流动性的时期才是真正考验行业和公司的时候。当然，相比宏观经济周期，更重要的是最本质的商业逻辑：业务到底如何赚钱。事实上，Amyris、Zymergen各自投身生物燃料、光学薄膜，却又铩羽而归的教训，让国内合成生物圈形成一种共识：既要关心技术，能不能做得出来；也要考虑市场上，能不能卖得出去。也就是，选品逻辑同样重要。通过合成生物学技术，的确能够做出很多产品，大家都在布局不同的产品管线和应用领域，关键是速度做得快与慢、成本做得高与低，以及市场是否真的需要。对于初创企业来说，更可行的思路或许是，优先选择高附加值精细化学品。如果一开始就做大宗化学品，量产对成本控制、产业化能力要求很高。比如杜邦做成1,3-丙二醇是花费巨额的资金，且经历很长时间才实现量产的，初创企业很难承受如此高成本的资金和长时间投入。大宗商品的后端发酵生产规模要达到千吨或万吨级，才能拿到一定的市场份额，并摊薄生产成本，比如PHA、丁二醇等生物基材料产品、甜菊糖苷等甜味剂等。这样的放大量产的风险势必要谨慎衡量，大规模建厂也离不开重资产投入，需要企业能够在资本市场持续融资。相比之下，一些高附加值的精细化工品、高活性分子，销售单位以公斤或克为单位，工艺放大过程中，有更强的渐进性。小试中试量级的产品，已能够为企业带去现金流。当然，最理想的则是将精细化学品做成大宗化学品的成本，这样就可以既有利润、又有市场。选准关键品类，不仅决定合成生物企业的阶段性现金流，甚至决定着企业的整体走向。产品导向之外，平台导向也是一种商业模式。这类企业的核心壁垒是对底盘细胞改造的技术能力，以及基因组数据库是否强大。以海外Ginkgo Bioworks为代表，通过“生命铸造厂”高度自动化的工作模式和代码库（生物数据资产），为厂商提供基于微生物菌株的解决方案。2022年，Ginkgo总收入达4.78亿美元，但当前市值已斩至30亿美元以下，远低于曾经的200亿美元。这或许是因为，平台型企业避免了研发产品失败的风险，但也放弃了后面品牌、产品的价值链，行业发展早期，纯“基础设施”的价值还有限。具体到国内，也有恩和生物、衍进科技等定位为合成生物平台型的企业，但更多的还是产品类公司，产品涉及精细化工到食品、医美、医药等多领域。当然，产品还是平台，孰优孰劣？还没有定论。已经有先行者成功穿越合成生物学从实验室研发转化到工业量产的“死亡谷”，未来，如何更好的重塑物质世界，将会迎来更频繁的探索和尝试。 【本文由投资界合作伙伴微信公众号：氨基观察授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】投资界处理。「既要又要」，郎酒逆水行舟
编辑-杨颖,